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Química Biológica
Instituto Superior de Investigaciones Biológicas
Grupo "Patogénesis de Salmonella"
"Estudio de Factores Involucrados en la Virulencia de Salmonella"
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Dra. Delgado Mónica Alejandra
Investigador Independiente CONICET
Jefe de Grupo
email: monicad@fbqf.unt.edu.ar
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El grupo investiga las enfermedades transmitidas por alimentos (ETA), uno de los principales problemas que afectan la salud humana a nivel mundial y figuran entre las primeras cinco causas de muerte en niños menores de 5 años.

Estas enfermedades, cuando poseen un origen bacteriano, se caracterizan por presentarse como gastroenteritis con cuadros diarreicos que producen la deshidratación del individuo y en casos más severos como enfermedades enterohemolíticas que conducen a la muerte.

Se ha demostrado que en el Noroeste Argentino las infecciones intestinales asociados a diarrea se hallan relacionadas con mayor frecuencia a Shigella flexneri y Salmonella Typhimurium, las cuales son seguidas por Eschrichia coli enteropatógenas. Es por ello, que la investigación de nuestro grupo está centrada en la caracterización genética, molecular y fisiológica del sistema regulatorio RcsCDB de Salmonella Typhimurium que está fuertemente involucrado en el control de la expresión de genes cuyos productos son requeridos por la bacteria para establecer la infección. El entendimiento de este sistema ayudará a comprender el mecanismo de virulencia de dicho patógeno, y su aplicación al desarrollo de vacunas atenuadas.

Los resultados y experiencia adquirida por el grupo de trabajo en este tema han permitido obtener una mutante en el sensor rcsC11 que atenúa la virulencia de Salmonella y por ello la proponemos como una excelente candidata para el desarrollo de nuevas vacunas.

Nuestro grupo ha focalizado su investigación en el desarrollo de vacunas vectores que sean activas contra patógenos de mayor incidencia en la población del NOA, tales como S. flexneri, S. Typhimurium, E. coli y Listeria.

Este estudio apunta a analizar la incidencia de enteropatógenos en nuestro medio para mejorar las condiciones de salud-enfermedad de la población tucumana.

El desarrollo del conocimiento en ésta área se vuelca en los siguientes
Temas de Investigación

1. Estudio de la regulación de genes RcsB-dependientes involucrados en la virulencia de Salmonella.

La activación del sistema RcsCDB es requerida para la modulación de una amplia variedad de genes como los involucrados en los procesos fisiológicos de motilidad de síntesis de flagelo, de división celular osmoregulación, de virulencia de Salmonella entérica, entre otros.

El efecto de la activación de este sistema está ampliamente conservado en las especies antes mencionadas, principalmente en Salmonella como S. entérica serovar Typhi (S. Typhi), el agente causante de fiebre tifoidea en humanos, y en Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), agente causante de gastroenteritis e infecciones sistémicas en humanos y otros animales.

Los esfuerzos apuntan a determinar y caracterizar los mecanismos de regulación de la expresión génica en Salmonella que permanecen aun sin ser identificados.

Nuestro grupo de trabajo posee experiencia en el estudio de genes regulados por el sistema regulatorio RcsB involucrados en virulencia y en los distintos pasos de infección de Salmonella.

2. Estudio estructural y funcional de los componentes del sistema RcsCDB de Salmonella Typhimurium.

Los resultados de nuestro grupo determinaron que el sistema regulatorio RcsCDB posee por lo menos tres vías de activación, indicando que existe más de una señal que la produce.

El objetivo de esta línea de trabajo es establecer el mecanismo y las condiciones de señalización que conducen a la activación del sistema para el control de la expresión génica en diferentes etapas del crecimiento bacteriano.

Para ello, nos hemos propuesto determinar los residuos localizados en el dominio histidina-quinasa de cada uno de los dos sensores del sistema involucrados en la transducción de la señal del sistema RcsCDB de S. Typhimurium.

Además se pretende establecer la estructura de los componentes de membrana (RcsC y RcsB) del sistema tanto en condiciones de activación y no activación, lo cual nos ayudará a reconocer por métodos informáticos los posibles ligandos que se unen a los dominios involucrados en la activación del sistema y así determinar la/s señal/es capaces de activarlo.

Por otro lado, se busca agrupar a los genes regulados por el sistema que utilicen, sean activados diferencialmente para uno y no otra de las distintitas vías de señalización de mismo. En este aspecto focalizamos nuestro estudio a aquellos genes cuyos productos son requeridos por la bacteria para establecer infección en el huésped.

El estudio de la virulencia de Salmonella podría tener un blanco potencial en la intervención terapéutica de la infección y en el desarrollo de vacunas con cepas atenuadas y de nuevos antibióticos para el control de la virulencia de Salmonella.

3. Desarrollo de vacunas para el control de infecciones bacterianas de mayor incidencia en la población del NOA.
 
La incidencia de las ETAs está relacionada a zonas de escasos recursos económicos o al establecimiento de nuevas empresas que desechan grandes cantidades de productos tóxicos.

El trabajo de entidades públicas como hospitales está abocado a la detección e identificación del patógeno para agilizar el diagnóstico y determinar su tratamiento antimicrobiano, sin prestar atención a los principales factores de virulencia bacteriana. Esto lleva a un uso y abuso de antibióticos creando cepas causantes de ETAs múltiple-resistentes a antibióticos imposibles de erradicar.

Una de las principales estrategias para solucionar este problema es el desarrollo de vacunas con microorganismos atenuados que prevengan las diferentes enfermedades transmitidas por alimentos.

En nuestro grupo se ha obtenido la  mutante rcsC11 de S. Typhimurium que promueve la activación constitutiva del sistema RcsCDB produciendo una fuerte atenuación en la virulencia de éste patógeno y además, produce una fuerte respuesta inmunogénica de memoria en el hospedador requerida para responder ante el ataque de una cepa virulenta.

Es por ello, que esta línea de trabajo está dirigida al desarrollo de vacunas atenuadas y/o vectores expresando proteínas antigénicas aisladas de patógenos reincidentes en la población del Noroeste Argentino.

El desarrollo de dichas vacunas que representan un avance biotecnológico en las formulaciones de las vacunas en uso garantiza el empleo de vacunas adecuadas a serovares patógenos de la región y se presenta como una medida de prevención de afecciones bacterianas, de forma tal de reducir las desigualdades en salud y promover la excelencia técnica en los servicios de vacunación.

Resaltando su importancia en la contribución de la investigación básica al medio, disminuyendo los costos sanitarios e incrementando el beneficio que aportan.

STAN - Cultivo Celular

Pruebas biológicas en células eucariotas y en modelo de experimentación animal

Ensayos biológicos in vivo en cultivos de células eucariotas como su comprobación en animales de experimentación, durante la fase inicial de desarrollo de nuevas herramientas biotecnológicas a partir de compuestos naturales, sintéticos o biosintéticos; patógenos microbianos; biomateriales; aplicables a la salud humana.

Ver más información del Servicio

Publicaciones Seleccionadas
  • A novel insight on signal transduction mechanism of RcsCDB system in Salmonella enterica serovar Typhimurium. María de las Mercedes Pescaretti, Juan V. Farizano, Roberto Morero and Mónica A. Delgado. 2013. PlosOne. Sep 4;8(9):e72527. doi: 10.1371. PMID: 24023746. ISSN: 1932-6203.
  • The PmrAB System-inducing Conditions Control Both Lipid A Remodeling and O-antigen Length Distribution, Influencing the Salmonella Typhimurium-Host Interactions. Juan V. Farizano, María de las Mercedes Pescaretti, Fabián E. López, Fong-Fu Hsu, and Mónica A. Delgado. 2012. Journal of Biological Chemistry 287: 46, pp. 38778–38789. ISSN: 0021-9258.
  • Transcriptional autoregulation of the RcsCDB phosphorelay system in Salmonella typhimurium. María de las Mercedes Pescaretti, Fabián Enrique López, Roberto Morero, and Mónica A. Delgado. 2010. Microbiology. 156(Pt 12):3513-21. ISSN Online: 1465-2080, Print: 1350-0872.
  • Identification of a new promoter for the response regulator rcsB expression in Salmonella enterica serovar Typhimurium. Pescaretti, María de las Mercedes; Morero, Roberto; Delgado, Mónica A. 2009. FEMS Microbiology Letters. 300: 165–173. ISSN: 0378-1097.
  • Activation of the RcsC/YojN/RcsB phosphorelay system attenuates Salmonella virulence. Mouslim C, Delgado MA, Groisman EA. 2004. USA. Molecular Microbiology. 54(2):386-95. ISSN: 1092-2172. 014.
Cooperación Científica

Colaboración en la obtención de muestras clínicas para el estudio de patógenos gastrointestinales y el desarrollo de vacunas atenuadas-vectores con los Hospitales Pediátricos de cabecera de las provincias del NOA: Hospitales Centro Provincial de Salud Infantil de Santiago del Estero (CePSI), Hospital del Este Eva Perón-Tucumán, Hospital del Niño Jesús-Tucumán, Hospital Interzonal de Niños Eva Perón-Catamarca.

Integrantes del Grupo

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Investigadores
Dra. Pescaretti María de las Mercedes
Investigador Asistente, CONICET
email: mpescaretti@fbqf.unt.edu.ar
Dr. López Fabián Enrique
Investigador Asistente CONICET
email: felopez@fbqf.unt.edu.ar
Becario de Post Grado
Lic. Torrez-Lamberti Mónica Florencia
CONICET
email: mftorrezlamberti@gmail.com
Lic. Torres Mariela Analía
CONICET
email: mariela.trs@gmail.com
Becario Post Doctoral
Dra. Leccese Terraf Maria Cecilia
CONICET
email: polyleccese@hotmail.com
Beca Estudiantil
Srta. Ballesteros, María Florencia
CIUNT - FBQF
email: floor93_@hotmail.com
Tesinista
Srta. Paez Paz, Indiana de María
FBQF - UNT
email: indiana.m.p.p@gmail.com
Palabras clave: salmonella. patogenesis. regulacion genica. vacunas atenuadas, bacteriocinas, polifenoles, membranas, listeria